医药故事2：戴尔之想——证实乙酰胆碱

[chao han]

奥托·洛伊在睡梦中得到了启示，设计了双蛙心灌注实验，最后通过实验成功找到了迷走神经释放的递质乙酰胆碱。凭借着这个重要发现，他在1936年，获得了诺贝尔生理学或医学奖。可是在他获奖之后仅仅两年，也就是1938年时，由于奥地利被德国纳粹占领，他被抓进了监狱，原因很简单——他是一个犹太人，此时的奥托·洛伊生命危在旦夕，是谁来营救他的呢？

还有一个问题，就是奥托·洛伊只是证实了青蛙体内有乙酰胆碱，那哺乳动物的体内有没有呢？人体内有没有呢？这又是谁证实的呢？我们这一讲就要为大家揭开这个谜底。

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主要内容：

谜底就是我们现在图片上看到的这位科学家，亨利·哈雷·戴尔（Henry Hallett Dale，1875-1968）爵士；戴尔是英国著名的神经生理学家，正是他，营救了处在危难之中的奥托·洛伊。也正是他，证实了哺乳动物和人体内存在着乙酰胆碱，并且定义了胆碱能神经。

 

 

故事发生的时间依旧是二十世纪二三十年代；

地点是英国；

人物就是亨利·哈雷·戴尔爵士；

事件——戴尔证实了乙酰胆碱在人体内的存在。

我们今天的内容也分为两个部分，第一部分就是戴尔博士的科学成就；第二部分呢，就是戴尔博士与奥托·洛伊的友谊，以及他是如何营救奥托·洛伊的。

好，我们先来看第一部分。戴尔爵士的科学成就非常之多，我们挑最重要的介绍一下——

他发现了能导致过敏的物质组胺；

他发现了植物当中也存在乙酰胆碱；

他又在马的脾脏中找到了乙酰胆碱，

最后，他证实了人体内也存在乙酰胆碱，并且定义了胆碱能神经。

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勤奋的戴尔

一个人取得如此高的科学成就，跟他自身的努力是分不开的。戴尔出身于一个商人家庭，在英国伦敦这座欧洲最大的城市里长大。中学毕业后，他前往剑桥大学学习生物学和动物学。他是一个十分用功的学生，学习刻苦，成绩突出，给人留下认真负责、一丝不苟的印象。可以说，这种风格贯穿了他的一生，成为他事业成功的一个保证。

1898年，戴尔从剑桥大学毕业后，对生理学方面的知识产生了浓厚的兴趣，但他知道自己的医学知识非常匮乏，于是就在1900年回到伦敦，进入圣巴多罗医院接受医学教育。

1902年，他在伦敦斯塔林实验室进修，正好遇到了从奥地利来到英国进修的药理学家奥托·洛伊，两人一见如故，成为了好朋友。估计此时的奥托·洛伊也不会想到，未来有一天，好朋友会救他一命，而戴尔也不会想到，正是奥托·洛伊发现的神经递质改变了他的研究方向。1904年，戴尔前往韦尔科姆生理研究实验室工作。1909年，他终于获得了医学博士学位，此时的他，已经34岁了。

1910年，已经获得医学博士学位的戴尔开始寻找自己的研究课题，最后他找到了一种令人恐惧的植物进行研究，是什么植物呢？就是我们现在图片当中看到的。

 

 

接下来，我们就要以戴尔博士早期研究的这种植物为主线展开讲解了，大家认识它吗？如果有认识的知友可以告诉大家一下吗？太谢谢这位知友了，感谢您的聆听与参与！（如果没有人吱声，我就自问自答了。）

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第一条线：

麦角

——“圣安东尼火病”

对，这就是麦角！麦角是黑麦与其他谷物上生长的一种真菌——麦角菌，麦角菌的孢子在春夏温湿季节，由昆虫传播在开花的黑麦子房上，使子房长满菌丝。菌丝体分泌黄色糖浆状物质称为蜜露，当昆虫吸食蜜露时，就将孢子传播到其他黑麦上，最后在黑麦体内形成坚实紫色的菌核，干燥后就是麦角。

 

 

人要是吃了被麦角菌污染的谷物后，会出现中毒现象，表现为四肢出现干性坏疽，皮肤干燥发黑，最后肢体脱落但却不流血，十分恐怖。欧洲旧时迷信的说法认为这是由圣火烧灼引起。在17世纪末期，法国南部专门成立了一个宗教团体来关注这种病害，由于这个宗教团体的领袖叫安东尼，因此，这种病也被称为“圣安东尼火病”。

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第二条线：

麦角

——组胺

——过敏

——抗过敏药

——抑酸药

“圣安东尼火病”严重时致人于死地，其毒性令人恐惧，这激发了戴尔的研究热情。麦角中到底有什么呢？毒性为什么会这么大呢？他与同事们一起开始了研究，可以说，戴尔研究麦角的时间还是非常早的。后来，他们从麦角菌中提取出一种叫做组织胺的物质，或者简单点儿说，叫组胺。

他发现，用组胺可以人工诱发过敏性休克，比如说，将含有0.25毫克组胺的盐水溶液注射到豚鼠的心脏，豚鼠就会出现过敏性休克而死亡。如果为志愿者在皮内注射组胺，就可以人工诱发荨麻疹。如果将组胺滴入气管，就会诱发哮喘发作。所以说，组胺是一种让人过敏的东西。既然组胺让人过敏，如果能控制住它，是不是就能找到治疗过敏的药物呢？

后来，循着戴尔博士的研究思路，在20世纪30年代，巴黎巴斯德研究院的丹尼尔·博韦（Daniel Bovet，1907－1992）找到了能够治疗皮肤过敏反应的组胺受体阻断药，并以此赢得了1957年的诺贝尔生理学或医学奖。

 

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而英国帝国化学工业集团的布莱克（James Black，1924-2010）也坚信有第二种组胺受体，并在1972年，真的找到了可以口服并且安全的组胺H2受体阻断药——西咪替丁（甲氰咪胍）！可以说，抑酸药西咪替丁一问世，就彻底改变了消化性溃疡的治疗模式，使得以手术为主的传统治疗方式退出了历史舞台。而布莱克也在1988年收获了沉甸甸的诺贝尔奖章。

 

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可以说，戴尔博士的研究是开创性的。可是，问题来了，他自己怎么没有继续研究组胺呢？这是因为他的兴趣转移了，转移到另外一种物质上了，这种物质也是从麦角里提取出来的，这是什么呢？

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第三条线：

麦角

——乙酰胆碱

——马，乙酰胆碱

——人，副交感神经乙酰胆碱

——胆碱能神经

——推测存在胆碱酯酶

1914年，戴尔继续对麦角进行研究。他在实验室里从麦角中分离出了一种与毒蕈碱非常相似的物质。我们知道，毒蕈碱是在1869年，由施米德贝格（schmiedeberg）首次从捕蝇蕈中分离出一种有毒的天然生物碱。

 

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戴尔将这种物质作用在动物身上时，发现它能够在周围神经末梢引起类似于副交感神经兴奋的各种反应，而且，这种作用还可以被阿托品阻断。戴尔博士一直不知道这是什么，后来经过仔细的研究才发现原来就是乙酰胆碱。好奇怪啊，植物当中竟然也有传递信息的物质乙酰胆碱。

但是很快，战争就打断了戴尔的研究。直到1921年，戴尔的好朋友奥托·洛伊通过“蛙心灌注实验”证明了青蛙的迷走神经会释放一种传递信息的化学物质，1926年，奥托·洛伊终于弄清楚这种物质就是乙酰胆碱。

 

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那我想问一问大家，如果你就是戴尔博士，接下来你打算怎么办呢？你在麦角中找到了乙酰胆碱，你的好朋友发现青蛙的迷走神经释放的也是乙酰胆碱。接下来你该做哪些研究工作呢？

我不知道大家怎么想的啊，我就是告诉大家呢，戴尔很快就琢磨，哺乳类动物的体内有没有乙酰胆碱呢？人体内有没有乙酰胆碱呢？那我该怎样证实这件事呢？

但是，真要用实验来证明体内存在天然的乙酰胆碱，实在是太难了，因为当时根本就没有这样的实验条件，也没有什么可以借鉴的经验，全凭自己的摸索。戴尔花了好几年的时间，想尽了各种办法，仍然没有任何进展。但他确信动物体内一定也存在乙酰胆碱，可能是含量太低了，或者是产生后很快就分解了，所以用当时的技术测不出来。

但是，科学家是做什么的？他是在突破人类认识的极限，发现新的物质，新的观点，新的规律等等。他所作的应该是前所未有的、开创性的贡献。不管怎样，戴尔带领着他的团队，克服了重重困难，进行了卓有成效的研究，并取得了一系列成果，我们给大家列举一下：

1929年，戴尔在牛、马的脾脏中发现了高浓度的乙酰胆碱——这说明，动物的组织器官中真的有乙酰胆碱啊；

1930年，戴尔及其合作者又通过实验证实了副交感神经的兴奋是由它所释放的乙酰胆碱引起的。而且所有副交感神经节后纤维末梢都能释放乙酰胆碱。好的，终于证实人体内有乙酰胆碱了！

接下来的几年，戴尔等人陆续发现，不仅是副交感神经的节后纤维，所有的交感神经、副交感神经的节前纤维，以及运动神经末梢释放的神经递质都是乙酰胆碱。所以，以乙酰胆碱作为递质的神经也称为“胆碱能神经”。

也就是说，在我们人体内，支配骨骼肌的运动神经纤维、所有自主神经节前纤维、大多数副交感神经节后纤维、少数交感节后纤维，都属于胆碱能神经。通俗点儿说，我们吃饱喝足放松身心的时候，我们的骨骼肌运动的时候，都是靠乙酰胆碱释放出来后引发的效应。

后来，戴尔彻底研究了乙酰胆碱的药理性质，并且证明了它具有毒蕈碱样作用和烟碱样作用。注意啊，这个毒蕈碱样作用和烟碱样作用我们以后还会重点讲的。

而且，乙酰胆碱能复制出副交感神经的刺激反应，也就是说，乙酰胆碱引发人体出现的反应与刺激副交感神经所发生的反应是类似的。于是戴尔就以“拟副交感神经”这一术语来体现乙酰胆碱的作用特点。戴尔还推测，组织当中应该有一种酯酶能够将乙酰胆碱迅速的分解，来终止它的作用，这种酶后来被找到了，就是乙酰胆碱酯酶。

 

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1936年，奥托·洛伊和戴尔两个人，一个发现了神经释放的是乙酰胆碱，一个发现了人体内的胆碱能神经，两个人的研究，可以说是珠联璧合，交相辉映，最后呢，两人携手走上了诺贝尔奖的领奖台。

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第四条

第五条

第六条线：

麦角——孕妇流产——麦角新碱——产后止血

麦角——麦角胺——收缩脑血管——偏头痛

麦角——迷幻剂LSD（Lysergids，麦角酸二乙基酰胺）——非法药物，禁用

戴尔从麦角中发现了组胺，发现了乙酰胆碱，麦角中还有哪些秘密呢？

由于麦角中毒时，中毒的人不仅出现四肢坏疽，如果还会使孕妇出现流产，所以，有人就在试着应用麦角催产。1918 年， 斯托尔（Stoll） 从麦角提取物中分离出第一个纯麦角碱(麦角胺)。1935 年，化学家莫伊尔（Moir）和达德利（Dudley）又发现了第二个具有生物活性的麦角碱, 就称为麦角新碱。1938年，麦角新碱由日本山德士公司研制上市。1961年，麦角胺也被合成出来。

如今，麦角胺和麦角新碱都走进了药理教材。麦角新碱主要用于产科，可以预防和治疗产后出血，也可用于子宫复旧不全，可加速子宫复原。而麦角胺能收缩脑血管，可用于偏头痛的治疗。但大剂量应用麦角胺会损伤到血管内皮细胞，长期服用会导致肢体干性坏疽。这也解释了为什么麦角中毒的人会出现四肢坏疽了。

当然，刚刚说的都是麦角好的一方面，可是，麦角里也隐藏着“恶魔”，这是什么呢？1938年，瑞士化学家艾伯特·霍夫曼（Albert Hofmann，1906-2008）在研究一种可以刺激呼吸和循环系统的药物时，无意当中利用麦角中所含的麦角胺和麦角新碱,合成了现今人所熟知的迷幻剂LSD（Lysergids，麦角酸二乙基酰胺），但是当时他并没有发现它的致幻效果。1966年，美国宣布LSD为非法药物，从此这一药物在全世界范围内遭到全面禁用。

 

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1932年，戴尔受封为爵士。

1944年，又因卓越的研究成果被授予荣誉勋章，这是英国最高的平民奖。

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戴尔与奥托·洛伊的友谊

接下来我们再讲一讲戴尔爵士与奥托·洛伊两人之间长达几十年的友谊。1902年，奥托·洛伊前往英国进修的时候在斯塔林实验室认识了戴尔，两个人一见如故，迅速成为了好朋友，并且在日后的工作当中一直都互有来往。后来奥托·洛伊回到了奥地利格拉茨大学工作，而戴尔博士呢，在1904年去韦尔科姆生理研究实验室工作了。

1938年，当奥托·洛伊身陷囹圄，生命危在旦夕的时候，正是戴尔，挺身而出，积极联合各个科学团体出面营救他，最后德国纳粹答应释放奥托·洛伊。但是放人可以，有一个前提，就是要求奥托·洛伊把获得的诺贝尔奖的奖金转到纳粹控制的银行里。哦，大家可以想一想啊，这时候是钱重要，还是命重要啊？哦，要是钱重要的话，那命就没了，还是保命要紧啊，钱还可以再挣，对不对？

所以，奥托·洛伊马上按照他们的要求把奖金都转到了他们指定的银行，这样才得以逃离了奥地利。从奥地利出来之后呢，他就来到了英国，戴尔热情地欢迎了奥托·洛伊。但是当时英国的情况也不容乐观，战争的阴云一触即发。

后来，美国的纽约大学医学院向奥托·洛伊提供了一个研究教授的职位，于是，戴尔马上安排奥托·洛伊前往美国。哦，这里还有一段小插曲。就是在申请美国签证的时候，驻伦敦的美国领事馆要奥托·洛伊提供他曾经当过老师的正式证明。话说——教师资格证的重要性体现出来了。

奥托·洛伊让领事馆去咨询亨利·戴尔爵士，而这位领事呢，恰好不知道戴尔爵士的名气，洛伊就建议他去查一查《名人录》中有关戴尔的条目。《名人录》很快就被找到了，洛伊的签证获得了批准。当他拿到签证后，他很有礼貌地问了问那位领事，知不知道《名人录》当中戴尔的条目是谁写的，领事当然不知道啊，于是，洛伊告诉他是自己写的。果然是好朋友啊，你给我出职业证明，我给你写名人条目，互帮互助嘛。

等洛伊到了美国，在纽约通过移民局检查站的时候，他这才看了看自己那份来自伦敦的医疗检查证。说实话，还不如不看呢，这一看怪伤心的，上面写着“老弱，不能自食其力”。一位如此有成就的科学家在一般人眼里竟然都不能自食其力，悲哀啊！也多亏移民局的官员没有多问，只是要了个教师证明，洛伊这才来到了美国，又开始了在纽约大学为期15年的活跃的学术生涯。教师资格证真的很有用啊。

在获得诺贝尔奖25年之后，奥托·洛伊87岁的时候，他才透露了他发现神经递质乙酰胆碱靠的是一个神秘的梦，他写道：“这表明，一种思想可以在我们大脑的潜意识中沉睡几十年，之后又突然返回来。它同时告诉我们，有时我们应当相信突然间产生的直觉，无需过分怀疑。”

神经末梢释放的递质只有乙酰胆碱这一种吗？当然不！在随后的岁月中，人们陆续发现了去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸等多种神经递质，从而极大地促进了生物化学，尤其是神经化学的发展。当然，这都是后话了。

既然说到了梦，那我们下一周呢，就要和大家共同回顾一下科学史上几个著名的梦。

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